CC BY
424
© Мачарадзе Д.Ш., 2017
Д.Ш. Мачарадзе
СОВРЕМЕННЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОЦЕНКИ УРОВНЕЙ ОБЩЕГО И СПЕЦИФИЧЕСКИХ ^
Российский университет дружбы народов, Москва, РФ
Иммуноглобулин Е (IgE) играет исключительно важную роль в патогенезе большинства аллергических заболеваний (АЗ). Как известно, по современной классификации различают 3 типа АЗ: IgE-опосредованные, неIgE-опосредованные и смешанные формы заболеваний. Однако повышение уровня общего IgE (оIgE) в сыворотке крови наблюдается при многих других заболеваниях, кроме аллергии. При этом, как показывает анализ публикаций, ранее принятые референсные значения оIgE в крови у детей необходимо уточнять в дальнейших исследованиях. В статье приведены основные причины, при которых имеет место повышение или снижение уровня оIgE в крови у детей и взрослых. Указаны также заболевания, при которых у больных обнаруживают экстремально высокие концентрации оIgE.
Ключевые слова: общий IgE, локальный IgE, высокий уровень общего IgE, низкий уровень общего IgE, дети, аллергические и неаллергические заболевания.
Цит.: Д.Ш. Мачарадзе. Современные клинические аспекты оценки уровней общего и специфических Педиатрия. 2017; 96 (2): 121-127.
D.S. Macharadze
MODERN CLINICAL ASPECTS OF TOTAL AND SPECIFIC
IgE EVALUATION
People's Friendship University of Russia, Moscow, Russia
Контактная информация:
Maчарадзе Дали Шотаевна - д.м.н., проф. каф.
аллергологии и клинической иммунологии РУДН
Адрес: Россия, 117198, г. Москва,
ул. Миклухо-Маклая, 10а
Тел.: (916) 811-51-72, E-mail: [email protected]
Статья поступила 13.01.17,
принята к печати 20.03.17.
Contact Information:
Macharadze Dali Shotaevna - MD., prof. of
Allergology and Clinical Immunology Department,
People's Friendship University of Russia
Address: Russia, 117198, Moscow,
Mikluho-Maklaya str., 10a
Теl.: (916) 811-51-72, E-mail: [email protected]
Received on Jan. 13, 2017,
submitted for publication on Mar. 20, 2017.
121
Final_2_17_24.03.indd 121
27.03.2017 11:37:37
Immunoglobulin E (IgE) plays a critical role in majority of allergic diseases (AD) pathogenesis. As it is known, there are 3 types of AD in modern classification: IgE-mediated, non-IgE-mediated and mixed forms. However, increasing of total IgE (tIgE) in serum is observed in many other diseases besides allergy. Thus, as publications analysis shows, previously accepted tIgE reference levels in children's blood should be specified in further studies. The article describes main reasons for tIgE levels increase or decrease in blood of children and adults. It also lists diseases that cause extremely high tIgE concentrations.
Keywords: total IgE, local IgE, high level of total IgE, low level of total IgE, children, allergic and non-allergic diseases.
Quote: D.S. Macharadze. Modern clinical aspects of total and specific IgE evaluation. Pediatria. 2017; 96 (2): 121-127.
Иммуноглобулин Е (IgE) имеет исключительно важное значение в развитии патогенеза аллергических заболеваний (АЗ). Ровно 50 лет назад японские ученые, супруги K. Ishizaka и T. Ishizaka, представили доказательства об открытии нового изотипа, который они назвали gamma-E-globulin [1]. За это время стало возможным не только уточнить роль IgE в молекулярных механизмах развития аллергии, но и успешно использовать моноклональные античеловеческие IgE-антитела в лечении тяжелой бронхиальной астмы (БА) и других АЗ [2-5].
При этом уровень общего IgE ^IgE) у здорового человека составляет всего лишь около 0,001% от всех иммуноглобулинов сыворотки крови.
Во время первого контакта с аллергеном в ответ на аллергены (антигены) В-лимфоциты организма продуцируют специфические антитела класса IgE (dgE). При повторном контакте с аллергеном концентрация IgE в сыворотке крови резко возрастает, Fc-фрагмент IgE соединяется с Fc-рецепторами - высокоаффинным FcR 1-го типа (FceRI) на поверхности циркулирующих базофилов, дендритных клеток и клеток Лангерганса, в меньшей плотности и более низкой аффинностью - с рецептором FceR 2-го типа (FceRII) на B-клетках, моноцитах и эозинофилах. Формирование комплекса антиген-IgE и активация FceRI на эффектор-ных клетках способствуют секреции IL4 и/или IL13, что приводит к локальной продукции IgE. В результате антиген-активированные тучные клетки высвобождают биоактивные медиаторы аллергии (гистамин, фактор некроза опухоли, простагландин D2 и др.), которые способствуют созреванию, функциональной активации и миграции дендритных клеток, развитию сенсибилизации к дополнительным антигенам и формированию патологического процесса. При этом образовавшиеся dgE-антитела считаются ключевыми медиаторами патогенеза IgE-опосредованных АЗ. Сенсибилизация организма происходит в основном в лимфоидной ткани, однако IgE-продуцирующие В-клетки вырабатываются также в слизистой оболочке дыхательных путей; продукция IgE (в дополнение к IgA) имеет место в желудочно-кишечном тракте, в дыхательных путях и слизистой оболочке носа. Назофарингеальная миндалина и лимфоузлы
дыхательных путей также секретируют ^Е [2]. Неклассический путь продукции ^Е описан у СБ4-дефицитных мышей. Аналогичный процесс наблюдается у больных первичным иммунодефицитом (синдром Вискотт-Олдрича, синдром Оменна), когда повышение уровня о^Е имеет место в отсутствие СБ4 Т-хелперов. Еще один путь продукции ^Е может включать связывание ^Б (секретируется локально в слизистой оболочке верхних дыхательных путей человека) с базофилами и тучными клетками [2].
В последнее время было высказано мнение, что аллерген может не потребоваться для некоторых ^Е-опосредованных аллергических реакций (например, имеет место конформация домена Fv на тучных клетках или прямой контакт комплекса ^Е^еШ друг с другом).
Точные механизмы регуляции уровня ^Е неясны. В этих сложных процессах наиболее важную роль отводят транскрипционным факторам, которые активируют или ингибируют ген ^Е, а также цитокинам ТЫ- и ТЪ2-лимфоцитов [1-5].
В норме ^Е циркулирует в крови (сосудистое русло), попадает в лимфоидную ткань и интерстициальное пространство (внесосудистое русло), а также связывается с тканевыми тучными клетками, которые сами способны активно захватывать ^Е непосредственно из крови [2].
Общепризнано, что период полувыведения ^Е в сыворотке крови очень короткий (2-3 дня), тогда как период полувыведения ^О значительно больше (23 дня) (возможно, из-за связывания ^О с неонатальным Fc-рецептором ^сКп), что защищает его от катаболизма) [3-5]. Принято считать, что ^Е не проникает через плацентарный барьер, однако, по последним данным, FcRn может стать посредником переноса ^Е-антител через плаценту и их попадания в грудное молоко [4]. Существует несколько возможных объяснений короткого периода полувыведения ^Е в сыворотке крови: быстрое удаление свободного ^Е из циркуляции путем связывания с тканевыми тучными клетками и циркулирующими базофилами; расщепление ^Е внесосудистыми и мембранносвязанными протеазами; связывание гликанов ^Е мембранными лектинами, что ведет к его снижению; рецептор-опосредованный эндоцитоз; переваривание ^Е в эндосомах
122
эндотелиальных клеток сосудов из-за отсутствия их защиты с помощью FcRn [2-6].
Очень низкая сывороточная концентрация IgE и короткий период полувыведения являются следствием малого количества В-лимфоцитов, продуцирующих IgE, и быстрой фиксации самого IgE через FceRI с тучными и другими клетками в тканях [2, 3].
В последнее время появились две интересные научные гипотезы об IgE: в частности, способности мономерного IgE активировать клетки без связывания аллергена с FceRI, что приводит к индукции потенциальных факторов -аутореактивных IgG анти-IgE или анти-FceRI, анти-IgE-аутоантител или других активирующих факторов, которых считают причиной аутоиммунной природы хронической спонтанной крапивницы [6, 7]. Так, у 54% пациентов с хронической спонтанной крапивницей обнаружено повышенное содержание анти-IgE к тиреоперок-сидазе и IgE-аутоантител, что коррелировало с тяжестью крапивницы [6]. Как известно, у 50% детей хроническую крапивницу определяют как идиопатическую.
Другое предположение связано с локальным синтезом IgE в слизистой оболочке дыхательных путей, что объясняет патогенез неаллергической формы бронхиальной астмы (БА) и так называемого локального ринита [8-11]. В частности, у некоторых пациентов БА развивается во взрослом возрасте; наследственность атопией не отягощена; результаты кожных проб и/или уровень dgE к ингаляционным аллергенам -отрицательны, однако у них часто обнаруживают увеличение оIgE в сыворотке крови [8]. Кроме того, у неатопиков повышена экспрессия тяжелых цепей IgE epsilon и FceRI в слизистой оболочке бронхов, по сравнению с контролем [11]. Такие пациенты нередко страдают от сопутствующих заболеваний верхних дыхательных путей (риносинусит) и более тяжелой БА [9, 12]. Хронический полипозный риносинусит также связывают с локальной продукцией IgE (dgE) в слизистой оболочке носа [12].
Еще один пример - локальный аллергический ринит (АР) - заболевание с типичными симптомами АР, характеризующееся локальной (в слизистой оболочке носа) гиперпродукцией dgE к ингаляционным аллергенам, Th2-профилем воспаления в слизистой оболочке носа в ответ на назальный провокационный тест, но отрицательными результатами кожных проб с аллергенами и отсутствием dgE в сыворотке крови [9, 12]. Отмечают, что в таких случаях назальная концентрация IgE в 100 раз больше, чем необходимо для насыщения всех рецепторов IgE на тучных клетках и его попадания в общую циркуляцию [2, 12].
Однако по недавнему заключению группы ученых на самом деле продукция в назальной полости IgE и аллергенспецифических IgE-антител - форма спонтанного иммунного ответа,
поскольку они могут быть обнаружены также у больных АР и даже здоровых людей [13].
Между тем С. Rondón и соавт. в журнале Allergy за 2017 г. представили обзорную работу, в которой, напротив, призвали расширить изучение локальной продукции IgE в органах-мишенях (локальный АР и ассоциированное с ним заболевание нижних дыхательных путей), что должно помочь разобраться в этом сложном фенотипе аллергического воспаления [11].
Роль о^Е в патогенезе атопического дерматита (АтД) также является спорной. Хотя большинство таких пациентов имеет высокий уровень о^Е, он не коррелирует с тяжестью заболевания [12].
Уровни общего IgE в сыворотке крови
Определение уровня о^Е проводят только количественно, в т.ч. методом иммунофермент-ного анализа (ИФА), и выражают в международных единицах на литр (мЕ/л) или кило Единиц на литр (кЕ/л) (kilo international units per liter (kIU/L), согласно стандартам 75/502 IgE ВОЗ. Для пересчета на массу тела используют коэффициент 2,4 (1 kIU/L=2,4 мкг/л).
По сравнению с постановкой кожных проб измерение уровня о^Е является привлекательной альтернативой, поскольку на анализ не влияют никакие факторы (прием препаратов, дермографизм, активность заболевания и др.), однако диагностическая ценность dgE достоверно выше [14-16]. Это связано с тем, что прогностические значения о^Е являются спорными в диагностике АЗ, поскольку, по данным литературы, в 65% случаев причиной его повышения были не^Е-опосредованные заболевания. Так, по оценке M. Chang и соавт., при использовании о^Е в качестве критерия диагностики АЗ в 53,4% случаев диагноз был неверным (т.е. причиной повышения уровня о^Е были неаллергические заболевания) [17].
Как прогностический фактор риска развития атопии и/или БА не рассматривается также уровень о^Е в пуповинной крови, на продукцию которого влияют генетические (наследственная отягощенность атопией), экологические факторы (пассивное воздействие табачного дыма, сезон рождения), образ жизни матери (потребление алкоголя/кофеина/табака) и др. [18].
^Е можно обнаружить в организме человека уже на 11-й неделе внутриутробного развития. У детей первых 7 дней жизни в плазме крови и слюне о^Е определяется в очень низких количествах или даже вовсе отсутствует [19].
В дальнейшем у здоровых детей средний уровень сывороточного о^Е постепенно увеличивается к возрасту от 6-10 до 15 лет (максимальная концентрация - до 200 мЕ/л), а после 20 лет и до 40 лет начинает снижаться, достигая минимума к 60-75 годам жизни [2, 14, 15, 20].
Хотя современные системы иммуноанализа для количественного определения уровня о^Е
123
должны быть откалиброваны (согласно World Health Organization International Reference Preparation), последние исследования демонстрируют сильно выраженные отличия рефе-ренсных значений [15-21]. Это особенно хорошо видно при сравнении общепринятых данных (например, после 14-летнего возраста уровень о^Е 333 кЕ/л прочно ассоциируется с атопи-ей) и одного из последних исследований здоровой когорты населения США (1376 детей и 128 взрослых), что указывает на настоятельную потребность в обновлении эталонных интервалов (табл. 1) [20, 21].
В то же время, по данным мультицентрового европейского исследования (ECRHS), за последние 20 лет содержание сывороточного о^Е с возрастом снизилось в каждой возрастной группе по сравнению с 1986 г. [22]. Ученые объясняют такую зависимость продукции IgE инволюцией иммунной системы, включая тимус.
По современным представлениям определение уровня о^Е наиболее информативно в трех случаях:
1) для исключения первичных иммунодефи-цитов (хотя не при всех видах первичных имму-нодефицитов изменяется уровень о^Е);
2) для диагностики и оценки течения аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АБЛА);
3) для подбора дозы омализумаба при лечении больных с тяжелой БА [14-16, 23, 24].
Для первых двух состояний, как правило, характерно существенное изменение уровней о^Е (чаще в сторону повышения), о котором будет сказано ниже.
Увеличение уровня о^Е (от 400 до ~4000 мЕ/ мл) является ключевым маркером диагностики и обострений АБЛА. Наличие симптомов БА у такого пациента не может быть отнесено к АБЛА при нормальном уровне о^Е (при условии, что пациент не находится на системной глюкокор-тикоидной терапии) [23]. Уровень о^Е 890010 900 кЕ/мл указывает на обострение АБЛА. В последнем согласительном Руководстве по
Таблица 1
Референсные значения оIgE в сыворотке крови у детей, по данным разных авторов [20, 21]
IgE, мЕ/л
Возраст, годы Kjellman N-I., et al. (1976) Возраст Martins T., et al. (2014)
<1 <15 6-12 мес 2-34
1-6 <60 1-2 года 2-97
3 года 2-199
4-6 лет 2-307
6-10 <90 7-8 лет 2-403
10-16 <200 9-12 лет 2-696
13-15 лет 2-629
>16 <100 16-17 лет 2-537
18 лет и старше 2-214
АБЛА эксперты рекомендуют использовать показатель о^Е 1000 мЕ/мл для диагностики заболевания и его дифференциации с тяжелой БА при грибковой сенсибилизации [23].
Омализумаб - моноклональные анти-^Е-антитела используют для улучшения контроля течения тяжелой персистирующей аллергической БА, хронической спонтанной крапивницы и других видов аллергии [24]. Лечение ома-лизумабом приводит к быстрому уменьшению уровня свободного ^Е в сыворотке крови и снижает регуляцию FceRI на базофилах, дендритных клетках и моноцитах, но повышает уровень о^Е. Дозирование омализумаба проводят по формуле: масса пациентах^Е*0,016 мг/ кг/(мЕ/мл) каждые 4 недели для оптимального уменьшения концентрации сывороточного ^Е. Омализумаб может быть эффективен даже за пределами диапазона ^Е<30 мЕ/мл или >700 мЕ/мл. Объединенный анализ данных ^Е квартилей (МЕ/мл: 0-75, 76-147, 148-273, >274) 7 клинических исследований продемонстрировал меньший эффект омализумаба у пациентов с низким уровнем о^Е по сравнению с пациентами с более высоким базальным значением о^Е [25]. В то же время омализумаб был эффективен также у пациентов с тяжелой неатопической БА, что связывают с локальной продукцией ^Е в дыхательных путях [25].
В заключение напомним о «золотом» правиле, о котором неустанно говорят врачам ведущие эксперты в области аллергологии и клинической иммунологии: наличие повышенного уровня общего и аллергенспецифических ^Е в сыворотке крови являются лишь одним из многих факторов риска и показателем сенсибилизации к определенному аллергену, а при установлении диагноза учитывают их клиническую значимость в сочетании, прежде всего, с данными истории болезни [14-16, 26, 27].
Кроме того, при анализе полученных результатов врачу следует иметь в виду и другие лабораторные особенности. Так, уровень о^Е в сыворотке крови может быть нормальным, несмотря на клиническую картину АЗ (например, вскоре после укуса перепончатокрылого насекомого); содержание о^Е не равноценно концентрации с^Е в крови, и потому эти два параметра не заменяют друг друга каждый по отдельности; при повышении о^Е результаты с^Е могут быть положительными или нормальными; обычно увеличение концентрации с^Е может привести к увеличению о^Е, однако о^Е может быть нормальным при достаточно высоких показателях с^Е [14-16, 26].
Повышение уровня оIgE
Практически при всех заболеваниях (в т.ч. кожи, почек, печени и др.) может наблюдаться высокий уровень о^Е в крови. Однако одна из главных причин повышения о^Е - АЗ, хотя примерно у 1/3 таких больных этот показатель
124
не превышает принятых норм. При АтД уровень о^Е может достигать >10 000 мЕ/мл, но при одновременном наличии у таких пациентов тяжелых инфекций следует прежде всего исключить первичные иммунодефициты (табл. 2) [14-16, 24, 27]. Кроме того, содержание о^Е в сыворотке крови не снижается во время лечения АтД, в связи с чем он не подходит в качестве биомаркера для мониторинга степени тяжести заболевания [12].
М. Yasharpour и соавт. описали пациента с АтД и делецией гена 18q, у которого отмечались диффузные экзематозные высыпания на коже, дис-морфические черты лица, одна ладонная складка, умственная отсталость и уровень о^Е 32161 кЕ/л (ранее он составлял даже 90 000 кЕ/л) [28].
Другая распространенная причина высокого содержания о^Е в крови - паразитарные заболевания, при которых обычно оно повышается до 1000 кЕ/мл, хотя при шистосомозе может достигать 3000 кЕ/мл [26, 28]. У детей, проживающих в тропическом климате, средние значения о^Е составляют более 400 мЕ/мл и приближаются к 1000 мЕ/мл [30]. Повышенный уровень о^Е с эозинофилией очень характерны для аскаридоза и стронгилоидоза. Поскольку исследование кала на яйца паразитов не всегда информативно, целесообразнее направить такого больного на лабораторные анализы, а при отрицательных результатах провести эмпирическое лечение противопаразитарными препаратами (например, мебендазолом) [16, 26]. В случаях, когда врачам не удается найти причину повышения уровня о^Е, эксперты рекомендуют назначить противогельминтную терапию и/или наблюдение в динамике, по показаниям - КТ грудной клетки, живота/таза, пазух носа, определение содержания антинуклеарных антител [26].
У детей в возрасте 0-14 лет, которым был установлен диагноз эозинофильного эзофагита, уровень о^Е составлял 4-4119 кЕ/л [31].
По последним данным, АЗ влияют на синтез витамина D или, напротив, низкий уровень витамина D может повысить концентрацию биомаркеров аллергии. В исследовании A. Papadopulu уровень о^Е был обратно пропорционально связан с уровнем 25(ОН) витамина D3 в сыворотке крови (р=0,001). Такая связь была постоянной при о^Е>60 мЕ/мл и не зависела от сезона, пола и возраста больных детей [32].
Известно, что вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ), коклюшная бактерия и др. способны напрямую запускать синтез IgE В-клетками. Потребление большого количества алкоголя приводит к повышению уровня о^Е, но не является достоверным фактором риска развития АЗ в целом [33].
В исследовании Е. Vara и соавт. высокий уровень о^Е (но неатопическая сенсибилизация) был достоверным предиктором гастроинтести-нальных симптомов у больных с синдромом раздраженного кишечника [34].
Уровни сывороточного ^Е>1000 мЕ/мл у пациентов с гиперэозинофильным синдромом могут быть полезным предиктором в выявлении лиц, подверженных риску развития клинических проявлений и исхода заболевания [35].
Наконец, новая нозология - так называемые ^04-сопутствующие заболевания, помимо общеклинических проявлений (дакроаденит, воспаление слюнных желез, лимфаденопатия, аутоиммунный панкреатит и забрюшинный фиброз), в 40% случаев сопровождаются высоким уровнем о^Е, БА или другой атопией и эозинофили-ей крови [36].
Экстремально высокий уровень о^Е может иметь несколько причин (табл. 3) [28].
Таблица 2
Некоторые причины высокого уровня о^Е в сыворотке крови
Причины Комментарии
Атопический дерматит Наиболее частая причина повышения уровня о^Е у детей, у которых о^Е >1000 кЕ/л, в редких случаях - >10 000 кЕ/л
Другие аллергические состояния Аллергическая БА, аллергический ринит, лекарственная аллергия, АБЛА
Паразитарные инфекции Цестоды (например, эхинококкоз), трематоды (например, шистосомоз), нематоды (например, аскаридоз, токсокароз), анизакидоз
Синдром гипер^Е (редко) Аутосомно-доминантная (мутация гена STAT3) и рецессивная (мутации генов TYK2 и DOCK8) формы. Для аутосомно-доминантной формы характерны дерматит, легочные инфекции, бронхоэктатическая болезнь и пневматоцеле, аномалии зубов, переломы; ключевые особенности аутосомно-рецессивной формы - вирусные инфекции кожи, в т.ч. герпетиформная экзема, контагиозный моллюск, бактериальные инфекции легких и синусов, импетиго, дерматит и пищевая аллергия
Другие Т-клеточные иммунодефициты (редко) Синдром Вискотт-Олдрича (мутация гена WASP) в сочетании с тромбоцитопе-нией и кровотечением, синолегочные инфекции, аутоиммунные заболевания, связанные с ВЭБ-инфекцией; синдром Оменна, протекающий в виде тяжелого комбинированного иммунодефицита, сопровождается эритродермией и связан с летальностью от вирусных, бактериальных и грибковых инфекций
Аутоиммунные или опухолевые заболевания Узелковый полиартериит; ^Е-моноклональная гаммапатия
125
Таблица 3
Основные заболевания, сопровождающиеся экстремально высоким уровнем оIgE
(>5000 мЕ/мл) [28]
Другие характеристики Фенотип УровеньIgE Болезнь
Азиатские мужчины в возрасте 30 лет; периферическая эозинофилия Региональная лимфаденопатия, аденит Может быть >5000 мЕ/мл Болезнь Кимура
Периферическая эозинофилия Болезнь Вегенера, эозинофильный васкулит (мелких и средних сосудов) До 5000 мЕ/мл Синдром Чардж-Стросса
Реакция на широкий спектр пищевых и ингаляционных аллергенов Экзематозная кожа Может быть >10 000 мЕ/мл Атопический дерматит
Экзема, слизисто-кожный кандидоз, сохранение молочных зубов, грубые черты лица, остеопения, эластичность суставов Рецидивирующие абсцессы, пневмонии или бронхоэктатическая болезнь 2000-50 000 мЕ/мл Гипер^Е синдром
Х-хромосомный дефект, повышение уровня ^М, нарушение зрения Микроцитарная тромбоцитопения, экзема, рецидивирующие инфекции До 5000 мЕ/мл Синдром Вискотт-Олдрича
Эозинофилия, снижение уровня ^О Бамбуковые волосы, ихтиоз, атопия, рецидивирующие инфекции 100->10 000 мЕ/мл Синдром Нетертона
Эозинофилия и гипогаммаглобулинемия Экссудативная эритродермия с шелушением, лимфаденопатия и гепатоспленомегалия, тяжелые инфекции дыхательных путей, профузная диарея, отставание в массе тела >45 000 мЕ/мл Синдром Оменна
Кожная анергия на кожные пробы и отсутствие лимфоцитарного ответа на митогены Атопический дерматит, рецидивирующие инфекции, кожный или оральный кандидоз, диарея 5-7000 мЕ/мл Синдром Незелоффа
Низкий уровень оIgE
Требует внимания врача и обнаружение низкого уровня olgE в сыворотке крови больного. Очень низкое содержание о^Е может быть маркером других иммунодефицитов, что следует подтвердить соответствующими методами имму-ноанализа (количественное определение иммуноглобулинов, электрофорез сыворотки).
Дефицит IgE в настоящее время определяется как значительное снижение сывороточного уровня о^Е (<2,5 мЕ/мл) у больных с нормальной концентрацией других иммуноглобулинов (селективный дефицит IgE) или его уменьшение на фоне низких значений других иммуноглобулинов (смешанный дефицит IgE).
Низкий уровень о^Е в сыворотке крови характерен для первичных иммунодефицитов, включая общий вариабельный иммунодефицит, Х-связанный гипер^М-синдром, дефицит подклассов IgG, атаксию-телеангиэктазию, гипо-гаммаглобулинемию Брутона [37-39].
Есть отдельные сообщения о снижении уровня о^Е при синдроме хронической усталости, артралгии, аутоиммунных заболеваниях.
Нередко низкий уровень о^Е представляет собой лабораторную находку, что не обязательно равнозначно клиническим проявлениям. М. Pate и соавт. измеряли уровень о^Е у 500 доноров крови, 974 пациентов отделения аллергологии и 155 пациентов ревматологии и обнаружили, что у 2,6, 8,1 и 9,7% соответственно уровень ^Е не
поддавался детекции [37]. Причем селективный дефицит ^Е был выявлен у 0,8% доноров, 3,1 и 1,3% пациентов аллергологического и ревматологического отделений. По данным F. Famuyiwa и соавт., при изучении спектра заболеваний у пациентов в возрасте 18 лет, имеющих уровень о^Е<2 и >2000 кЕ/л, 59% с уровнем о^Е<2 кЕ/л имели диагноз хронического риносинусита в сочетании с БА и даже хронической обструк-тивной болезнью легких (ХОБЛ) [39].
В другом исследовании из 626 беременных женщин у 3,4% обнаружен низкий уровень о^Е (<2 кЕ/л), что не было связано с хроническим риносинуситом [39].
Таким образом, определение уровня о^Е в сыворотке крови не имеет высокого диагностического значения из-за широкой вариации данного показателя среди больных с различной патологией. Кроме того, помимо аллергенсенси-билизации, на синтез ^Е влияют очень многие факторы (например, вирусы, гельминты, пол-лютанты и др.). Как показывает анализ литературы, сывороточный уровень о^Е не всегда коррелирует с активностью АЗ или эозинофи-лией в крови. Существует довольно широкий спектр других заболеваний, при которых может изменяться концентрация о^Е в крови (чаще в сторону повышения) [12, 26, 28, 40].
Конфликт интересов: автор статьи подтвердила отсутствие финансовой поддержки исследования, о которой необходимо сообщить.
126
Литература
1. Ishizaka K, Ishizaka T. Identification of gamma-E-antibodies as a carrier of reaginic activity. J. Immunol. 1967; 99: 1187-1198.
2. Dullaers M, De Bruyne R, Ramadani F, et al. The who, where, and when of IgE in allergic airway disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 129: 635-645.
3. Kubo S, Nakayama T, Matsuoka K, et al. Long term maintenance of IgE-mediated memory in mast cells in the absence of detectable serum IgE. J. Immunol. 2003; 170: 775-780.
4. Bundhoo A, Paveglio S, Rafti E, et al. Evidence that FcRn mediates the transplacental passage of maternal IgE in the form of IgG anti-IgE/IgE immune complexes. Clin. Exp. Allergy. 2015; 45: 1085-1098.
5. Finkelman F. Identification of IgE as the Allergy-Associated Ig Isotype. J. Immunol. 2017; 198: 3-4.
6. Maurer M, Altrichter S, Bieber T, et al. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic urticaria who exhibit IgE against thyreoperoxidase. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 128: 202-209.
7. Maurer M, Rosen K, Hsieh H, et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. N. Engl. J. Med. 2013; 368: 924-935.
8. Beeh K, Ksoll M, Buhl R. Elevation of total serum immu-noglobulin E is associated with asthma in nonallergic individuals. Eur. Respir. J. 2000; 16: 609-614.
9. Balzar S, Strand M, Rhodes D, Wenzel S. Immunoglobulin (Ig)E Expression Pattern in Lung: Relation to Systemic IgE and Asthma Phenotypes. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 119: 855-862.
10. Rondon C, Campo P, Togias A, et al. Local allergic rhinitis: Concept, pathophysiology, and management. Ibid. 2012; 129: 1460-1467.
11. Rondón C, Bogas G, Barrionuevo E, et al. Nonallergic rhinitis and lower airway disease. Allergy. 2017; 72: 24-34.
12. Thijs J, Knipping K, Bruijnzeel-Koomen C, et al. Immunoglobulin free light chains in adult atopic dermatitis patients do not correlate with disease severity. Clin. Transl. Allergy. 2016; 6: 44.
13. Gelardi M, Guglielmi A, Iannuzzi L, et al. Local allergic rhinitis: entopy or spontaneous response? World Allergy Organ J. 2016; 9 (1): 39.
14. Hamilton R. Clinical laboratory assessment of immediate-type hypersensitivity. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 125 (2) (Suppl. 2): S284-96.
15. Adkinson N, Hamilton R. Clinical History-Driven Diagnosis of Allergic Diseases: Utilizing in vitro IgE Testing. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2015; 3: 871-876.
16. Hamilton R. To the Editor: Allergen-specific IgE sero-logic assays define sensitization, not disease. CCJM. 2016; 83: 326-327.
17. Chang M, Cui C, Liu Y, et al. Analysis of total immunoglobulin E and specific immunoglobulin E of 3,721 patients with allergic disease. Biomed. Rep. 2015; 3: 573-577.
18. Platts-Mills T, Erwin E, Allison A, et al. The relevance of maternal immune responses to inhalant allergens to maternal symptoms, passive transfer to the infant, and development of antibodies in the first 2 years of life. J. Allergy Clin. Immunol. 2003; 111: 123-130.
19. Pineda-Martínez S, Hernández-Islas J, Escobedo-Torres M, et al. Immunoglobulin Concentrations in Plasma and Saliva During the Neonatal Period. Pediatr. Neonatol. 2016; 57: 213-218.
20. Kjellman N-I, Johansson S, Roth A. Serum IgE levels in healthy children quantified by a sandwich technique (PRIST). Clin. Allergy. 1976; 6: 51-59.
21. Martins T, Bandhauer M, Bunker A, et al. New childhood and adult reference intervals for total IgE. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 133: 589-591.
22. Amaral A, Newson R, Abramson M, et al. Changes in IgE sensitization and total IgE levels over 20 years of follow-up. J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 137: 1788-1795.
23. Dhooria S, Agarwal R. Diagnosis of Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis: A Case-Based Approach. Future Microbiol. 2014; 9: 1195-1208.
24. Steiss J, Schmidt A, Rudloff S. Monitoring of omalizumab therapy by measuring free IgE using a bedside immunoassay. Clin. Lab. 2015; 61: 31-37.
25. Wahn U, Martin C, Freeman P, et al. Relationship between pretreatment specific IgE and the response to omali-zumab therapy. Allergy. 2009; 64: 1780-1787.
26. Hamilton R. Allergic sensitization is a key risk factor for but not synonymous with allergic disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 134: 360-361.
27. Arkwright P, Stafford J, Sharma V. Atopic Dermatitis in Children. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2014; 2: 388-395.
28. Yasharpour M, Agarwal S, Jerome D, Yel L. Is It Hyper IgE Syndrome Or Something Else? MOJ Immunol. 2014; 1: 00010.
29. Hemida M, Mahmoud N, El M, et al. Interleukin (Il)-12, Il-5 and total IgE in hepatosplenic schistosomiasis with or without asthma. J. Egypt. Soc. Parasitol. 2010; 40: 367-376.
30. Caraballo L, Zakzuk J. Particularities of allergy in the Tropics. World Allergy Organ J. 2016; 9: 20.
31. Weiler T, Mikhail I, Singal A, Sharma H. Racial differences in the clinical presentation of pediatric eosinophilic esophagitis. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2014; 2: 320-325.
32. Papadopulu A. An Inverse relationship between serum 25(OH) of vitamin D3 and total IgE in children and adolescents. Clin. Transl. Allergy. 2016; 6 (Suppl. 1): PP04.
33. Lomholt F, Nielsen S, Nordestgaard B. High alcohol consumption causes high IgE levels but not high risk of allergic disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 138: 1404-1413.
34. Vara E, Valeur J, Hausken T, Lied G. Extra-intestinal symptoms in patients with irritable bowel syndrome: related to high total IgE levels and atopic sensitization? Scand. J. Gastroenterol. 2016; 51: 908-913.
35. Chen Y-Y, Khoury P, Ware J, et al. Marked and persistent eosinophilia in the absence of clinical manifestations. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 133: 1195-1202.
36. Carruthers M, Park S, Slack G. IgG4-related disease and lymphocyte-variant hypereosinophilic syndrome: A comparative case series. Eur. J. Haematol. 2017; 00: 1-10. doi: 10.1111/ejh.12842.
37. Pate M, Smith J, Chi D, Krishnaswamy H. Regulation and dysregulation of immunoglobulin E: a molecular and clinical perspective. Clin. Mol. Allergy. 2010; 8: 3.
38. Famuyiwa F, Rubinstein I. Chronic sinopulmonary inflammatory diseases in adults with undetectable serum IgE in inner-city Chicago: a preliminary observation. Lung. 2012; 190: 291-294.
39. Levin T, Ownby D, Smith P, et al. Relationship between extremely low total serum IgE levels and rhinosinusitis. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2006; 97: 650-652.
40. Hamilton R, Matsson P, Chan S, et al. Analytical Performance Characteristics, Quality Assurance and Clinical Utility of Immunological Assays for Human Immunoglobulin E (IgE) Antibodies of Defined Allergen Specificities; Approved Guideline—Third Ed. CLSI document I/LA20-A3. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, Pennsylvania, USA, 2016.
127
